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胆汁性肝硬变

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性胆汁性肝硬化是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。其发病机制尚不完全清楚,可能与遗传背景及环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫反应有关。
英文名:
发病部位: 肝胆  
就诊科室: 肝胆外科  
症状: 乏力   皮肤瘙痒   门静脉高压   骨软化症和骨质疏 松   高脂血症  
多发人群: 中老年女性  
治疗手段: 综合治疗
并发疾病: 干燥综合征  
是否遗传:
是否传染:

疾病知识

症状

早期患者,大多数无明显临床症状.有研究表明约1/3的患者可长期无任何临床症状,但是大多数无症状患者会在5年内出现症状。我国文献总结显示乏力和皮肤瘙痒是最常见的临床症状,此外,随着疾病的进展以及合并其他自身免疫性疾病,可出现胆汁淤积症相关的临床表现和自身免疫性疾病相关的临床表现
1、 乏力是PBC最常见的症状,可见于40%-80%的患者。乏力可发生在PBC的任何阶段,与组织学分期及肝功能损伤程度无相关性。可表现为嗜睡、倦怠、正常工作能力丧失、社会活动兴趣缺乏和注意力不集中等,从而导致生活质量的降低。另有研究表明乏力是PBC患者死亡的独立预测因素。
2、 瘙痒可见于20%-70%的PBC患者,约75%的患者在诊断前即存在皮肤瘙痒。可表现为局部或全身瘙痒,通常于晚间卧床后较重,或因接触羊毛、其他纤维制品、热或怀孕而加重
3、门静脉高压疾病后期,可发生肝硬化和门静脉高压的一系列并发症,如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血以及肝性脑病等。门静脉高压也可见于疾病早期,甚至在肝硬化发生之前就可出现门静脉高压症,其发病机制可能与门静脉末枝静脉闭塞消失所导致的结节再生性增生有关
4、胆汁淤积症相关表现:
1 )骨病PBC患者骨代谢异常可导致骨软化症和骨质疏松。骨软化症很容易通过补充钙和维生素D而纠正。PBC患者骨质疏松发生率显著高于年龄、性别相匹配的健康人群。文 献报道PBC患者骨质疏松的发生率为14%-52%,骨量减少发生率为30%~50% 。绝经后老年女性、体质量指数低、肝纤维化程度严重、病程长、病情重的患者骨质疏松发生率更高。 
2 )脂溶性维生素缺乏PBC患者胆酸分泌减少可能会导致脂类吸收不良,但临床上脂溶性维生素 A、D、E和K的明显 缺乏并不常见。维生素A、D、E和K水平的降低,可导致夜盲、 骨量减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低等。 
3)它可增加动脉粥样硬化的危险性 。通常并不需要降脂治疗,但当患者存在其他心血管危险因素时,在适当的监测下,应用他汀及贝特类药物也是安全的。 
5、合并其他自身免疫性疾病的表现PBC可合并多种自身免疫性疾病,其中以干燥综合征最常见。此外,还包括自身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性血小板减少症、 溶血性贫血和系统性硬化等

病因

病因及发病机制尚未完全阐明.但目前认为可能是遗传和环境因素相互作用导致免疫耐受丧失,从而启动了针对肝内胆管上皮细胞的自身免疫反应所致。在关于PBC遗传因素的众多研究中,白细胞介素-12(IL-12)基因多态性与PBC的关系尤其引人瞩目。研究发现IL-12A(编码IL-12-α)、IL-12受体B2(编码IL-12受体β2)以及人类白细胞抗原基因变异是PBC发生风险的最相关位点。敲除IL-12p40的小鼠,免疫性胆管炎的组织学表现减轻、肝内促炎症因子明显减少。因此证明,IL-12在PBC的发病中起重要作用,并提示能够选择性抑制IL-12信号通路的药物有可能在PBC的治疗中发挥重要作用。
抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody,AMA)不仅是诊断PBC的最重要免疫学标志物,也在其发病机制中起重要作用。长期以来一个不好解释的现象是,AMA所针对的靶抗原成分一线粒体 内膜上的丙酮酸脱氢酶复合体E2(PDC-E2)广泛分布于各系统和器官,但却能特异性地导致胆管上皮细胞损伤。人肝内胆管上皮细胞在凋亡过程中可以使线粒体内膜上的PDC-E2移位至其凋亡小体,并且使后者保持完整的免疫学特性,从而被AMA识别;而在其他上皮细胞如Hela细胞系、CaCo-2细胞系、角化上皮细胞、支气管上皮细胞,均未发现能与AMA结合的PDC-E2。除PDC-E2外,AMA所针对的其他靶抗原如侧链二氧酸脱氢酶复合体E2(BCOADC-E2)、2-氧戊二酸脱氢酶复合体E2(OGDC-E2)和2,4-双烯酰辅酶A还原酶1,也可以移位至入肝内胆管上皮细胞的凋亡小体并保持完整的免疫学特性。这些发现似可解释为什么AMA所针对的靶抗原广泛存在,却只对胆管上皮细胞造成损伤,但是,尚不清楚这些抗原是如何由线粒体移位到凋亡小体的。 除上述发现,PBC患者的巨噬细胞、胆管上皮细胞凋亡体、AMA三者共培养可以导致大量炎症因子产生。炎症因子的产生可被抗-CD16所抑制,提示其主要来自于巨噬细胞。此外,这种三联体能显著增加肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的表达,从而诱导胆管上皮细胞凋亡。 综合上述研究结果可提出如下假设:在有遗传易感性的个体,胆管上皮细胞凋亡体上的PDC-E2等自身抗原成分刺激机体产生AMA,并被AMA所识别和结合。进而刺激巨噬细胞产生大量肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体和炎症因子,后者又导致其他胆管上皮细胞的凋亡和炎症,从而造成持续的局部炎症反应,最终形成慢性肝内中小胆管损伤。然而,这一假说 的不足之处是无法解释AMA阴性PBC的发病机制。

检查

1、生物化学检查:典型生物化学表现是胆汁淤积。ALP是本病最突出的生物化学异常,96%的患者可有ALP升高,通常较正常水平升高2-10倍,且可见于疾病的早期及无症状患者。血清GGT亦可升高,但易受酒精、药物及肥胖等因 素的影响。ALT和ASL通常为正常或轻至中度升高,一般不超过5倍正常值上限(ULN),如果患者的血清转氨酶水平明显升高,则需进一步检查以除外其他病因。
2 、自身抗体血清AMA是诊断PBC的特异性指标,尤其是AMA-M2-M2亚型的阳性率为90%-95%。但AMA阳性也 可见于其他疾病,如自身免疫性肝炎(AIH)患者或其他病 因所致的急性肝功能衰竭(通常一过性阳性)。此外,AMA阳性还可见于慢性丙型肝炎、系统性硬化病、特发性血小板减 少性紫癜、肺结核、麻风、淋巴瘤等疾病。
AMA外,有研究证实大约50%的PBC患者抗核抗体 (ANA)阳性,在AMA呈阴性时可作为诊断的另一重要标志。对PBC较特异的 ANA包括:抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素 B受体;在AMA阴性的PBC患者中, 约85%有一种或一种以上的抗体阳性 。此外,关于抗SOX113抗体、抗SUMO-1抗体、SUMO-2抗体等在PBC诊断中的价值也有报道 ,但诊断价值仍需进一步验证。ANA不仅在诊断中具有价值,对疾病进展的预测也有一定帮助。有研究表明抗Gp210抗体是发展为肝功能衰竭的危险因素,而抗着丝点抗体与门静脉高压的发生相关。
3、血清免疫球蛋白 M(IgM)升高IgM升高是PBC的实验室特征之一。IgM可有2-5倍的升高,甚至更高。但是IgM升高亦可见于其他多种疾病,包括自身免疫性疾病、感染性疾 病等,因此缺乏诊断特异性
4、影像学检查 
有胆汁淤积表现的患者需行超声检查,以除外肝外胆道梗阻。如果诊断不确定,尤其是AMA阴性、短期内胆红素明显升高或者超声检查结果可疑者,可行磁共振胰胆管成像,以除外原发性硬化性胆管炎或者其他大胆管病变。瞬时弹性测定检查可做为一种评估PBC患者肝纤维化程度的无创性检查手段
5、肝组织学AMA阳性并且具有典型临床表现和生物化学异常的患者,肝活组织检查对诊断并非必须.但是,对于AMA阴性者,或者转氨酶异常升高的患者,需行肝穿刺活组织病理学检查,以除外AIH、非酒精性脂肪性肝炎等疾病。此外,肝组织病理学检查有助于疾病的分期及预后的判断。
基本病理改变为肝内<100μm的小胆管的非化脓性破坏性炎症,导致小胆管进行性减少,进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化,最终可发展至肝硬化。Ludwig等将PBC分为4期:
Ⅰ期:胆管炎期。汇管区炎症,淋巴细胞及浆细胞浸润,或有淋巴滤泡形成,导致直径100μm以下的间隔胆管和叶间胆管破坏。胆管周围淋巴细胞浸润且形成肉芽肿者称为旺炽性 胆管病变,是PBC的特征性病变。可见于各期,但以Ⅰ期、Ⅱ期多见。 
Ⅱ期:汇管区周围炎期。小叶间胆管数目减少,有的完全被淋巴细胞及肉芽肿所取代,这些炎性细胞常侵入临近肝实质,形成局灶性界面炎。随着小胆管数目的不断减少,汇管区周围可出现细胆管反应性增生。增生细胆管周围水肿、中性粒细胞浸润伴间质细胞增生,常伸入临近肝实质破坏肝细胞,形成细胆管性界面炎,这些改变使汇管区不断扩大。
Ⅲ期:进行性纤维化期。汇管区及其周围的炎症、纤维化,使汇管区扩大,形成纤维间隔并不断增宽,此阶段肝实质慢性淤胆加重,汇管区及间隔周围肝细胞呈现明显的胆盐淤积改变。 
Ⅳ期:肝硬化期。肝实质被纤维间隔分隔成拼图样结节,结节周围肝细胞胆汁淤积,可见毛细胆管胆栓。

诊断

诊断要点:
(1)以中年女性为主,其主要临床表现为乏力、 皮肤瘙痒、黄疸、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏,可伴有多种自 身免疫性疾病,但也有很多患者无明显临床症状。
(2)生物化 学检查:ALP、GGT明显升高最常见;ALT、AST可轻度升高,通 常为 2-4×ULN。
(3)免疫学检查:免疫球蛋白升高以IgM为 主,AMA阳性是最具诊断价值的实验室检查,其中以第2型 (AMA-M2)最具特异性。
(4)影像学检查:对所有胆汁淤积患者均应进行肝胆系统的超声检查;超声提示胆管系统正常且AMA阳性的患者,可诊断PBC。
(5)肝活组织病理学检查:AMA阴性者,需进行肝活组织病理学检查才能确定诊断。
推荐意见:
(1)病因不明的ALP和(或)GGT升高,建议常规检测AMA和 (或)AMA-M2(A1)。 
(2)对于AMA和(或)AMA-M2阳性的患者,肝穿刺组织病理 学检查并非诊断所必需。但是AMA/AMA-M2阴性患者,或 者临床怀疑合并其他疾病如AIH、非酒精性脂肪性肝炎,需行 穿刺活组织病理学检查(C1)。 
(3)符合下列三个标准中的两项即可诊断为PBC(A1):
①反映 胆汁淤积的生物化学指标如ALP升高。
②血清AMA或AMA-M2阳性。
③肝脏组织病理学符合PBC。 
(4)肝脏酶学正常的AMA阳性者应每年随访胆汁淤积的生物化学指标(C2)

治疗

1 、基础治疗 
目前UDCA是目前唯一被国际指南均推荐用于治疗PBC的药物[25]。其主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡,因而保护胆管细胞和肝细胞。推荐剂量为13-15mg·kg-1·d-1,分次或1次顿服。如果同时应用消胆胺,二者应间隔4h以上。研究表明小剂量UDCA(≤10mg·kg-1·d-1)对pbc疗效较 差,而大剂量UDCA(≥20mg·kg-1·d-1)也并未显示出更好的疗效
UDCA治疗可改善PBC患者的生物化学指标。多个大型随机对照研究及荟萃分析结果表明,UDCA可以有效地降低血清胆红素、ALP、GGT、ALT、AST及胆固醇等水平
2 、对UDCA生物化学应答欠佳的PBC的治疗:对UDCA生物化学应答欠佳的患者,目前尚无统一治疗方案。已有多项研究探索了对应答欠佳患者的治疗方法,包括甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、他汀类药物、水飞蓟素和大剂量UDCA等,但其疗效均尚未经大样本随机对照临床研究证实。布地奈德、贝特类降脂药及新药6-乙基鹅去氧胆酸即奥贝胆酸(OCA)在临床研究中显示出一定疗效,可考虑用于这一类患者的治疗,但其长期疗效仍需进一步验证。
3 、其他免疫抑制剂 由于PBC的发病机制可能与自身免 疫有关,故有多项临床试验探索了免疫抑制剂的疗效,如肾上腺皮质激素(泼尼松、泼尼松龙)、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素A等 。但研究结果显示,免疫抑制剂对PBC的疗效并不 确定,且可能存在药物不良反应。一些具有较高器官靶向性、 较低不良反应的新型免疫抑制剂也被试用于PBC的治疗,但 尚缺乏大规模的临床研究验证其疗效
4 、肝移植 肝移植是治疗终末期PBC唯一有效的方式。PBC患者肝移植的基本指征与其他肝病相似,即预计存活时间少于1年者。其主要条件包括:顽固性腹水、自发性腹膜炎、反 复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌,或难以控制的乏力、瘙痒或其他症状造成生活质量严重下降等

预后

早期明确诊断积极规范化治疗预后良好;延误治疗或有严重的顽固性腹水、自发性腹膜炎、反复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌,或难以控制的乏力、瘙痒或其他症状造成生活质量严重下降等则需要肝移植,肝移植术后预后较好,生存率高。

预防

1、绝对禁酒(包括啤酒及米酒),少喝各种饮料,可喝热茶。 
2、每天饮食保持恒定,以低盐、低脂肪、少糖、高蛋白为好,不吃辛辣、油腻、油炸、黏硬的食物,勿暴饮暴食,并且要注意饮食卫生,防止腹泻。 
3、尽量不吃有损害肝脏的食物。
4、保持运动的习惯及良好的心态。
5、定期体检早发现、早诊断、早治疗。

健康问答

  • 胆汁性肝硬化治疗过程中应注意哪些事项?
    医生头像
    曾海 主任医师 重庆市北碚区中医院 - 重症医学科
    对PBC的治疗,只推荐一种药物——熊去氧胆酸胶囊(UDCA)。大量研究证明,熊去氧胆酸是唯一公认、疗效确实、可长期应用的药物,它能有...效地改善PBC病人的肝脏功能,缓解症状,降低门脉高压,延长病人的生存期。PBC病人应尽量争取服用熊去氧胆酸这种药物。 服用熊去氧胆酸必须注意如下几个问题: (1)熊去氧胆酸的剂量一定要充足,推荐的剂量是每日13-15毫克/千克(体重),可将总剂量分2次服用。UDCA的商品名为“优思弗”,每粒胶囊250毫克。 (2)病人要长期服用,最少需服用4年,可达10年或更久。服药要有耐心,有停心,不能半途而废,取得效果后更应坚持,不能见好就收。 (3)熊去氧胆酸的安全性较好,极少不良反应,偶尔可见轻微腹泻,不影响继续用药。 (4)一定要争取早期服用,越早效果越好,但出现肝硬化时也不能放弃此药。 (5)一般说来,妊娠前三个月不可服用,哺乳期可用。熊去氧胆酸属于“妊娠B级”药物。 (6)熊去氧胆酸存在个体差异,有少数病人对此药效果不理想,有的病人仅能获得“部分疗效”,可在医生指导下增加剂量再试试,有时在增加剂量后也可获取较好效果。 (7)服用熊去氧胆酸没有取得任何疗效时,可在医生指导下,试用肾上腺皮质激素、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、环胞霉素。激素类药物长期服用的不良反应多,特别是骨质疏松更为突出。 (8)对于晚期熊去氧胆酸,失代偿肝硬化病例,也可用熊去氧胆酸,但会影响效果,甚至可能出现黄疸加深,必须向专科医生咨询,用药过程中要注意监护,及时和医生沟通。 (9)PBC病人晚期,肝功能衰竭,或者无法控制的瘙痒,严重的骨质疏松等情况,熊去氧胆酸已无能为力,这时最好的办法就是肝移植,为有效的治本手段,可使80%以上的病人生存期延长5年以上。 (10)其它的治疗,可补充一些脂溶性维生素下拉查看详情

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创建者:曾海

重庆市北碚区中医院 重症医学科

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最近更新:2017年11月11日 21:49

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