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卵圆孔未闭封堵术预防脑栓塞的临床结果解读

发表于:2016年02月14日 访问人数:6269人

一、卵圆孔未闭(PFO)概况

       未闭合的卵圆孔由原发隔和继发隔组成,原发隔长,继发隔短, 形成一片状阀,阀门开放时可通过血流,在压力的作用下可双向分流。卵圆孔是胎儿期生理学通道,允许脐静脉血从右房流入左房,维持胎儿血液循环。卵圆孔完全闭合者在1岁儿童只占18%,在两岁儿童中占50%。若3岁后卵圆孔仍不闭合称卵圆孔未闭(Patent Foramen Ovale, PFO),两者间则残存裂隙样异常通道,类似一功能性瓣膜。1564年Leonardi Botali首先描述了卵圆孔未闭 (patent foramen ovale,PFO)。(Mayo Clinic Proceedings, 1984;59: 17-20)965例心脏解剖研究提示发生率达27%。研究发现PFO与减压病、睡眠呼吸暂停、反常栓塞及偏头痛的发生有关[Clinical Science (2000;99:65-75) ]普通人群中PFO的发生率为27%。20%为小(PFO≤2 mm)的分流,7%为大(PFO≥4 mm)的分流。

       我们关注的是右向左分流(RLS)和大的左向右分流(PFO型房缺)。如房间隔连续性中断(defect) 称房间隔缺损。

二、中国PFO的诊断

       TTE (Transthoracic Echocardiagraphy,经胸超声心动图),TEE (Transesophageal Echocardiagraphy,经食道超声心动图),ICE (Intracardiac Echocardiagraphy,心内超声心动图) ,CTA(心脏CT造影),MRI(心脏核磁共振)。Micro-bubble test(TEE,TTE,声学造影),TCD(Transcranial Ultrasond System with power M-mode Doppler Technology经颅超声),RHC(右心导管检查)。Rightatrial angiography(右心房造影)。

三、PFO的临床意义

       既往观点PFO是一微小开放的活瓣,对心脏的血流动力学并无影响,早期认为“无关紧要”。现在观点PFO与不明原因缺血性脑卒中、先兆性偏头痛、减压病有关。

       反常栓塞等于矛盾性栓塞,Cohnheim于1877年首先提出:矛盾性栓塞(Paradoxical Embolus,PDE),指体循环静脉系统或右心的栓子通过心内异常通道到达左心,造成体循环动脉系统栓塞(脑栓塞等), 心脏间先天性解剖异常通道是PDE的必要条件,PDE发生率占动脉系统栓塞的2%~16%。PFO、不明原因脑卒中、偏头痛等于危险三要素?

四、国外学者对PFO的解读

       PFO与偏头痛(Migraine),偏头痛是一种以反复发作的单侧搏动性头痛为特点的常见慢性疾病。Sztajzel等观察到在PFO患者中偏头痛患病率为36%, 而在无PFO者中仅为13%,Domitrz等发现PFO与先兆性偏头痛发生有关,先兆性偏头痛61例中PFO发生率为53%,无先兆偏头痛60例中PFO发生率为25%,正常对照组65例中PFO发生率为25%。(Headache. 2007;47:1311-1318)。

       MIST-trial研究结果:对介入封堵无指导意义:STAR-Flex®主要终点与次级终点:介入封堵组(64例)与假手术组(71例)均无显著性差异,6月内介入组比假手术组减少头痛发作1.3天(P=0.027)。

       缺点:研究的样本量偏小,随访时间太短,较高的副反应的发生,封堵成功率和残余分流也会影响试验结果,MIST试验结果强烈支持继续进行此类试验(Andrew Dowson ,et al.Circulation.2008;117:1397-1404 )。

       偏头痛和PFO介入封堵的临床证据(2010年发表的一篇“封堵PFO”Meta分析-systameticreview Meta-analysis…Catheterization and Cardiovascular Interventions.2010;75:494-504目的:对PFO封堵术改善偏头痛的临床证据进行Meta分析,对象:PFO封堵术前发生过TIA合并偏头痛、随访6个月以上,时间:2000年至2008年,共入选11项研究,1306例患者。Meta分析结论:1.偏头痛痊愈者46%,2.偏头痛完全缓解或显著改善者占83%,3.先兆偏头痛的治愈或显著改善率84%,4.无先兆偏头痛的治愈或显著改善率77%。

       减压病与PFO: 是人在深水下突然快速上浮,减压过快,溶于体内的气体来不及由肺排出而存留于血液和组织中,引起血管栓塞,使人体多个系统发病。一项对230名潜水员调查研究发现,患减压病的潜水者中PFO发生比例明显高于未发病者。一些潜水学校对专业潜水人员或业余潜水爱好者进行PFO筛查。

       对缺血性脑卒中认识:封堵PFO获益的患者? 1.矛盾性栓塞: 减压病如潜水、高空飞行合并PFO患者。外周血栓: 反复DVT/PAE合并PFO。2.低氧血症: 斜卧直立位低氧血症合并PFO。3.顽固性低氧血症: (PH…)合并PFO。4.神经系表现: 先兆偏头痛(视觉异常,偏盲等)合并PFO。

       PFO封堵与反常脑卒中、TIA、周围性栓塞: Latson等观察了525例反常性脑卒中、TIA、周围性栓塞合并PFO患者介入封堵后的远期获益。完全封堵86%,残余分流14%。平均随访时间2.9年。研究终点:再发缺血事件、TIA、周围性栓塞以及全因死亡。结论:残余分流是再发血栓栓塞事件的唯一有意义预测因子。PFO封堵完全、有效,手术成功率高,再发血栓栓塞事件低。

       缺血性卒中与PFO:Homma等报告了630例脑卒中患者,原因不明265例:超声资料完整250例,PFO98例(39.2%),明确原因365例:超声资料完整351例,PFO患者105例(29.9%) (P<0.02),结论:不明原因脑卒中发生与PFO有关(Circulation. 2002; 105: 2625–2631)。

五、PFO指南建议

       AHA/ASA指南建议,对于缺血性脑卒中合并PFO的患者,应予以抗血小板治疗预防复发 (Class Ⅱa),对虽经药物治疗而脑卒中复发的患者可考虑施行PFO封堵 (Class Ⅱb) 。

       PFO-反常栓塞:国外近期三大随机对照研究结果,发表在N Engl J Med杂志上(具有权威性)。

       CLOSURE-1(Closure or medical therapy forcryptogenic stroke with Patent Foramen Ovale)研究:是第一个评价药物治疗与经导管封堵PFO预防缺血性中风或TIA的前瞻性、随机对照研究,美国、加拿大87个医学中心参加,5年多时间,共入选909例患者,结果:随访2年,介入组主要终点事件发生率较药物组低,但无显著差异(5.5% vs 6.2%,P=0.37),介入组TIA发生率虽较药物组低,但无统计学意义(3.1% vs 4.1%,P=0.44),介入组与药物组相比,中风发生率分别为2.9%与3.1%,P=0.79 ,结论:PFO封堵组并没有表现出任何获益!(N Engl J Med, 2012;366:991-999.)因该试验的设计具有以下缺点或不足:该研究纳入对象是缺血性中风伴PFO,并不一定是不明原因中风伴PFO。如:腔隙性脑梗塞是脑小血管疾病引起,当伴PFO时,会被纳入研究,但该类患者将不会从PFO封堵中获益。在美国PFO装置适应证不包括PFO封堵(批准用于ASD),因此该研究可能会造成低危患者入组。在高复发风险患者可能会为了接受PFO封堵而不参与试验,从而避免被随机分配到药物组。本研究(与Amplatzer封堵器相比)用的STARFlex封堵器具有一定缺陷。延长随访时间或亚组分析可能有意义!

       RESPECT(Randomized evaluation recurrentstroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment)试验:是一项多中心、随机对照临床试验,选用Amplatzer PFO封堵器,与抗血小板药或抗凝药进行对比,评价PFO封堵术预防缺血性中风复发的效果,共纳入980例不明原因卒中伴PFO患者(不包括TIA),年龄18~60岁,随机分为封堵术组与药物治疗组。结果:手术成功率96.1%,93.5%患者达到有效封堵,平均随访2.2年(0~8.1年),随访期间,PFO封堵组9例中风复发,药物组16例中风复发(P=0.007), PFO封堵组5年中风复发率2.21%,药物治疗组6.4%,差异非常显著,结论:PFO封堵术患者显著受益(N ENGL J MED 2013; 368:1092-1100)。评价该试验:该试验为PFO封堵提供了宝贵的数据,试验设计合理,没有CLOSURE 1研究设计上存在的缺陷,该试验证明了接受PFO封堵术,患者缺血性卒中复发率显著降低。

       PC-Trial(Percutaneous closure of PatentForamen Ovale cryptogenic embolism):是一项随机对照临床试验,比较应用Amplatzer封堵器与抗血栓治疗(华法林6月,后行抗血小板治疗)的临床效果,在欧洲进行,对象是年龄<60岁、曾发生过缺血性中风或TIA者,将414例随机分为PFO封堵组与药物治疗组,主要终点:死亡、缺血性中风、TIA或周围血管栓塞,PFO封堵组与药物组相比,事件发生率无统计学差异(P=0.34),N ENGL J MED 2013;368:1083-1091 。PC-Trial评价:虽然PC-试验没有达到最初设计的主要终点,但仍可得出以下初步结论:不明原因中风合并PFO者,中风事件的复发率很低, PFO封堵术与药物治疗相比,其事件发生率似乎较低, 应用Amplatzer 封堵器行PFO封堵术是非常安全的, 房间隔瘤与PFO共存者(高危亚组),接受PFO 封堵后中风复发率显著降低。

       三大“随机对照试验”总体评价:具有极高的权威性(N Engl J Med发表),虽两个试验呈中性结果,但仍有获益趋势,消除设计上缺陷,增大样本量,显示PFO封堵术获益,延长随访时间,对我国开展多中心随机对照研究具有借鉴与指导意义。

       另外部分研究显示PFO封堵预防CS (脑卒中) 复发优于药物,Circulation. 2012;125:803-812;ACCEL Oline interventionalCardiology Interview. 2003, 9。

       Sievert H(2013年-Eur Heart J 34:3362-3369)等人660例随机研究比较了AMPLATZER 封堵器,CARDIODEAL-STARFLEX封堵器及HELEX封堵器(分别220例研究病例)5年随访,封堵率97%以上,AMPLATZER 封堵器并发症最低。

       2014荟萃分析:PFO封堵与药物治疗获益对比因器械而异,经皮卵圆孔未闭(PFO)封堵术能否使隐源性栓塞患者的获益大于药物治疗,取决于封堵术中器械的使用。方法:PeterJüni博士(瑞士伯尔尼大学)网络随机临床试验荟萃分析,3项试验对PFO封堵与药物治疗进行了对比,包括CLOSURE I,PC Trial和RESPECT试验。1项试验对Amplatzer,CardioSEAL/STARFlex以及Helex装置进行了直接对比。数据库纳入2963例患者。

       预防卒中的最大可能性:

       1. Amplatzer 为 77.1%

       2. Helex 为 20.9%

       3.CardioSEAL/STARFlex 为 1.7%

       4. 药物治疗为 0.4%。

       为进一步改善PFO封堵术后的临床结果,未来器械的设计应当通过有效的高封堵率最大化地降低血栓栓塞发生率以及房颤风险。根据装置类型进行分层。European Heart Journal,2014.8.11 。

       国外“随机对照试验”的启示:PFO封堵术有助于预防缺血性脑卒中,下列PFO患者需考虑进行封堵治疗,PFO伴或不伴房间隔瘤,或伴右向左分流时,PFO伴不明原因的脑卒中,PFO伴不明原因TIA发作或颅内缺血性病变,PFO合并不明原因的颅外血栓栓塞,我们需要进行多中心随机对照研究。

六、国内PFO认识及治疗

       解放军总医院病案室PFO数据检索:1993年3月29日至2013年8月10日检索的项目 1. 外科卵圆孔未闭修补术;2.介入经导管卵圆孔未闭双伞封堵术“共498例”,外科卵圆孔未闭修补术(缝合或补片)290例。301医院王广义团队存档资料证实2002年10月24日使用进口PFO封堵器,介入封堵了中国首例“经导管卵圆孔未闭双伞封堵术”,到目前“用进口及国产改良的PFO封堵双伞和部分ASO双伞”共封堵有封堵意义的PFO共208例(超声心动图在卵圆孔未闭中的应用及卵圆孔未闭方向的探讨,中国医学影像技术 2004,20(10):1570-1573)。

       国内学者对PFO的解读:心脏科医师对PDE(paradoxical embolism )最早的认识来自神经科杂志报告。第一篇有关PFO与反常栓塞的译文文摘(中国中医急症,1994,第2期) ,第一篇有关TCD诊断,反常栓塞的译文文,国外医学神经病学分册1995.5期。2005年,王广义等人在(《中国循环杂志》,2005,20(1):17-20;“国内第一篇临床研究论文”)发表了第一篇经导管封堵PFO预防反常栓塞的临床研究32例,成功率100%。王广义和于生元团队发表PFO论文(撰写论文14篇;主编及参编著作3部),论文:1.李越 王广义等超声心动图在卵圆孔未闭中的应用及卵圆孔未闭方向的探讨,中国医学影像技术2004,20(10):1570-1573。2004年9月首次在第十五届国际长城会议,国际先心病会议上报告了“先心病卵圆孔未闭的诊断及介入治疗”。

       国内有关王广义PFO讲座及部分新闻媒体报道:2005年3月沈阳朱鲜阳教授国内会议“先心病会议”卵圆孔未闭与茅盾栓塞的诊断及治疗。 2005年9在[天坛国际脑血管病论坛]上专题报告“脑的矛盾栓塞与卵圆孔未闭诊断及介入治疗进展”2005年昆明全国心血管病治疗进展-卵圆孔未闭的临床诊断及介入治疗;2007年1月18日健康时报报道王广义主任“通过心脏打补丁治愈偏头痛”;2004年~2013年先后在国内“北京,沈阳,南京,西宁,西安,上海,南昌,长沙等地讲座,普及了PFO知识,推动了国内PFO的认知及PFO介入治疗的发展。

       PFO 存在右向左分流易发生反常栓塞。美国缺血性脑卒中者30%可能与PFO有关,美国人群调查:PFO发生率30%,美国每年3~10万脑卒中患者是PFO引起,国内缺乏资料统计,推算中国每年至少有50~100万脑卒中是PFO引起。正常情况下左房压力远高于右房,PFO不会造成心房间右向左分流。任何原因valsalva动作(咳嗽等)致右心压力增高,均可导致RLS(右向左分流),静脉系统的微小血栓经PFO入体循环引起动脉栓塞(脑的矛盾栓塞,极少见的冠状动脉栓塞)。

七、传统治疗与介入治疗

       外科卵圆孔未闭修补术外科指证:1.PFO>25 mm 。2.PFO周边支撑力差。3.介入治疗不成功。外科治疗的优点:永久闭合缺损。能预防矛盾栓塞。不需要长期抗凝。外科治疗的缺点:需切开胸骨,打开心脏,需体外循环,创伤大,术后恢复慢,术后心脏粘连,费用高,术后胸部疤痕。

       介入经导管卵圆孔未闭双伞封堵术:优点:微创,只需穿刺股静脉,20分钟完成手术,术后2天出院,费用低,不需要体外循环,胸部无术后疤痕及心脏粘连,以后心脏还可做其它手术。各种类型的PFO均可封堵。不足之处,封堵术后需服阿司匹林6月。

八、PFO患者的危险分层

       1.低危PFO患者: 小的卵圆孔未闭且不存在功能性分流,在无服药禁忌症情况下可采用抗血小板或抗凝药物治疗。

       2.高危病例,中等大小以上的PFO伴有下列适应证之一者,建议行介入封堵PFO:

       (1)通过TTE或TEE证实的经 Valsalva触发的右向左分流的PFO。

       (2)PFO合不明原因的脑栓塞。

       (3)PFO合并不明原因的TIA或颅内缺血性损伤。

       (4)PFO合并不明原因的颅外血栓栓塞。

       (5)PFO伴有先兆偏头痛。

       (6)PFO合并房间隔瘤。

       (7)PFO合并多孔房缺。

       (8)右向左分流的大PFO。

       (9)潜水员合并PFO。

       (10)大于10 mm以上的PFO。

       (11)PFO合并反复发作的神经及精神症状。

       (12)因DVT反复发生PE而肺动脉压正常的PFO。

       2012TCT-“RESPECT”-为制定卒中患者PFO封堵的治疗现行标准,对980例复发性卒中与封堵PFO历时8年的对比随机评价得出卒中危险减少率的结论。2012TCT-“RESPECT”-为制定卒中患者PFO封堵的治疗现行标准,对980例复发性卒中与封堵PFO历时8年的对比随机评价得出卒中危险减少率(46.6%~72%)的结论。国内外学者对PFO与PDE的认识?国外:认识早,重视程度高,临床研究深入。国内:认识相对较晚,重视程度不够,缺少多中心随机对照研究。

       对PFO与PDE相关性的认识:不断加深,联合、协作、攻关,“PFO封堵术预防脑卒中”多中心随机对照研究,如CLOSE(不同装置 vs 抗血小板治疗,DEFENSE-PFO(Amplatzer vs 药物治疗 & REDUCE(Helex vs 药物治疗) 试验在进行中,我们期待试验结果发表。

       2014已制定经皮PFO封堵术中国专家共识已出版(2015年3月)。

九、小结

       PFO循证医学研究: PFO发生率为25%~27%。通过TTE,TEE,ICE,TCD,RA造影能发现PFO。结合声学造影,我们能区别PFO是左向右或右向左分流及区别肺动静脉瘘。如果存在RLS,可能发生脑梗死或脑梗塞及体循环栓塞。根据危险分层治疗PFO。介入封堵RLS的PFO可预防脑的事件及动脉系统栓塞。(参考文献略)。

       王广义  中国人民解放军总医院;心内科主任医师,教授;对高血压、冠心病、瓣膜病、先心病、高脂血症、肺高压及心力衰竭的诊治有丰富的临床经验及独到的见解,首诊明确诊断及指导正确治疗;是心血管病内科、先天性心脏病、心脏瓣膜病、急性及慢性肺动脉栓塞、肺动脉高压的诊疗及介入治疗的国内著名专家。任亚太心脏联盟结构性心脏病分会常委;中华医学会心血管病学分会结构性心脏病学组常委;中国医师协会心血管内科医师分会先心病工作委员会常委等;Chinese Medical Journal等杂志心血管病审稿专家;《中国介入心脏病学杂志》《中国医师报》等杂志编委;担任China Interventional Therapeutics(CIT)、长城国际心脏病学会议、北京国际心血管病论坛、东方国际心脏病学会议等学术会议的主席团成员和学术委员会委员、专业组负责人及主持人。

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